Un consortium terroriste mondial mortel menace la population humaine d'une épidémie du virus du filtre Siphon, et Gabe Logan revient pour sauver l'humanité dans Siphon Filter: The Omega Strain. Le dernier opus de la série propose un gameplay coopératif à quatre joueurs, ainsi que 100 armes et gadgets mortels, des combats au corps à corps et un système de personnalisation de personnage amélioré. Gabe ne peut pas sauver la population mondiale tout seul, il compte donc également sur ses meilleures recrues de son agence récemment réformée.
