Avec un gameplay qui s'adapte automatiquement au niveau de compétence du joueur et une conception de jeu innovante qui rend la lecture de la musique visuellement amusante et intuitive, Rocksmith engage des musiciens expérimentés et ceux qui prennent une guitare pour la première fois.
Le jeu comprend une importante bibliothèque de musique allant de groupes de rock classiques à des artistes actuels, tels que The Animals, The Black Keys, David Bowie, Interpol, Nirvana et The Rolling Stones.